Apoptosis
¿Porqué se
suicidan las células?
El conocimiento completo de
los mecanismos por los que determinadas células pueden programar su propia
muerte y las implicaciones que estos procesos tienen en determinadas
patologías, es fundamental para poder desarrollar las estrategias terapéuticas
adecuadas que permitan avanzar en un campo, hoy todavía, por explorar.
La apoptosis
es el proceso mediante el cual todas las células diferenciadas pueden programar
su propia muerte a través de la activación de programas codificados
genéticamente, colaborando al mantenimiento del número de células adecuado en
muchos tejidos. Evidencias recientes sugieren que variaciones en la apoptosis
pueden estar implicadas en diferentes patologías. Así, un aumento de la
apoptosis puede contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas
como Parkinson o Alzheimer, mientras que su descenso puede contribuir al
desarrollo de tumores.
El
grado de disfunción mitocondrial y los niveles de ATP son cruciales para
definir el modo de muerte celular, ya que intervienen en la activación de
determinadas enzimas y la liberación del citocromo C de la mitocondria, paso
inicial de la apoptosis. También es importante el papel del NO en la apoptosis,
induciéndola o inhibiéndola, en función del tipo celular y de su estado
metabólico, implicado en el mecanismo por el cual los linfocitos T o las
células neuroblastoma se protegen frente a la apoptosis. La protección del NO
está modulada por la generación de GMPc e incluye bloqueo de generación de
ceramida y bloqueo de la liberación de calcio intracelular.
La
inhibición de la apoptosis provocada por el NO actuando sobre determinadas
enzimas del proceso apoptótico, puede contribuir , no sólo al desarrollo de
determinados tumores, sino a otras patologías como aterosclerosis o
alteraciones de la coagulación.
Es
importante también la función del citoesqueleto, cuya integridad juega un papel
importante como factor de desarrollo de la apoptosis, y en la que interviene la
calpaína, enzima responsable de la rotura del citoesqueleto y determinados
genes como P21-ras, que en estudios con toxinas bacterianas han demostrado que
su activación o inactivación, provoca cambios en la estructura de actina del
citoesqueleto, inhibiendo a induciendo el proceso de la apoptosis. Se han
descubierto también dos nuevos genes de la familia TNF/NGFR; el GITR y el GILZ,
que pueden actuar como inductores intracelulares de la apoptosis.
Se
han realizado investigaciones sobre la función de determinados
neurotransmisores en la modulación de la apoptosis. Así, parece que la
adenosina puede estimular o inhibir el proceso dependiendo de los receptores
implicados y de sus concentraciones y el glutamato, que mediado por
determinadas proteinas como la MSH2 reparadora de ADN, también parece inducir
el proceso.
Es
muy importante la relación de la apoptosis con determinadas enfermedades
neurodegenerativas. Así, algunos autores han implicado a la proteína beta
amiloide del Alzheimer, que puede bloquear la acción de factores tróficos sobre
las neuronas o potenciar la acción de factores neurotróficos inductores de
apoptosis, al igual que las recientemente conocidas presenilinas 1 y 2,
implicadas también en el Alzheimer y que pueden incrementar la sensibilidad a
determinados estímulos apoptóticos.
Por
tanto, parece clara la importancia de continuar esta vía de investigación, que
puede permitir la obtención de sustancias con actividad antiapoptótica, que
podrían ser eficaces en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
crónicas o al menos en la prevención de su progresión. Parece aportar una línea
de investigación los últimos hallazgos utilizando inhibidores de la calpaína,
aunque es un campo por desarrollar y siempre teniendo en cuenta el efecto
inductor del desarrollo de tumores que puede ocasionar la inhibición de la
apoptosis, haciéndose necesaria una alta especificidad sobre el lugar de acción
de la nuevas moléculas a desarrollar.
Abbracchio MP, Ongini E, Memo M. Disclosing apoptosis in the CNS. Trends in
Pharmacological Sciences 1999;20:129-31.